Schlüsselwörter: MCS – Substanz P - neurogene Entzündung – IGF-I - Cortisol – DHEAS - ACTH (adrenocorticotropes Hormon, Corticotropin) – Corticoid Releasing Factor (CRF) – Transcortin

Einleitung
Das Krankheitsbild MCS „Multiple Chemical Sensitivity“ wurde in den 80er Jahren erstmals in den USA definiert (Cullen 1987). Im Laufe der Jahre wurden vor allem in den USA eine Reihe von Studien veröffentlicht, die im wesentlichen die Abklärung der Symptome zum Thema hatten (Bartha et al, 1999, AAAAI 1999). MCS wird geprägt durch heftige und multiple Beschwerden in diversen Organsystemen, ausgelöst durch eine Vielzahl von Expositionen gegenüber unterschiedlichsten Chemikalien auch in niedrigster Dosierung. Typische Auslöser sind Pestizide, Metalle, organische Lösungsmittel sowie Verbrennungsprodukte und Schadstoffgemische (Maschewsky, 1999). Trotz vielfältigster Bemühungen gibt es bislang keine validen Labortests zur Diagnosestellung des „MCS-Syndroms“, was auch die Anerkennung als eigenständiges Krankheitsbild wesentlich beeinträchtigt (Triendl et al. 1999). In Deutschland wird MCS in erster Linie als psychogenes Syndrom, als „Ökosyndrom“ oder eine Art „Chemikalienphobie“ interpretiert (Altenkirch 2000, Weiss 1998). Bis heute werden zwei Theorien zur Ätiologie der Erkrankung favorisiert - die einer immunologischen (immunotoxischen) und die einer neurologisch, neurotoxischen Störung (Wiesmüller et al. 2001). Zuverlässige diagnostische Daten stehen für die beiden Interpretationsmodelle noch aus.
Unsere Arbeitsgruppe hat den Versuch unternommen, mit einem umfangreichen Panel etablierter, aber auch neuer immunologischer, endokrinologischer und OxStress-Parameter bei einem Kollektiv von Patienten mit gesichertem MCS zu weiterführenden diagnostischen Konzepten zu kommen. Die immuntoxisch, inflammatorischen Ergebnisse und die Beobachtungen zur OxStress-Situation bei MCS wurden bereits zusammengefasst (Mayer, 2002; Bieger, 2002). In der vorliegenden Zusammenfassung werden die (neuro)endokrinologischen Ergebnisse der Untersuchungen vorgestellt und diskutiert.

Patienten und Methoden
Auswahl des Kollektivs und Methodik des Provokationstests:
Jeder Teilnehmer erhielt einen ausführlichen Anamnesebogen (nach C. Miller), worin er zu Vorerkrankungen, Lebensumfeld, Exposition, Symptomen und Umgebungsrisiken befragt und nach dem von Miller entwickelten Bewertungsscore eingestuft wurde. Anhand der Auswertung dieses Anamnesebogen wurden 40 Patienten (27 weibliche im Alter von 24 – 64 Jahren und 13 männliche im Alter von 21 – 55 Jahren) ausgewählt, deren Erkrankungsdauer im Mittel bei 5.6 Jahren lag. Als Kontrollgruppe dienten 19 gesunde Personen (11 weibliche von 21 – 53 Jahren und 8 männliche von 18 bis 45 Jahren).
Die Teilnehmer an der Studie (MCS-Patientenkollektiv und gesunde Kontrollgruppe) wurden einem standardisierten Provokationstest unterzogen. Ein Lösungsmittelgemisch wurde für 30 sec tief eingeatmet. Vorher, sowie 60 und 180 min nach Exposition, wurde eine Blutentnahme durchgeführt. Neben immunologischen und OxStress-Parametern wurden folgende Neurotransmitter und Hormone gemessen: TSH, Cortisol, ACTH, IGF-I, DHEAS, CRF/Corticoid Releasing Factor, Transcortin sowie das Neuropeptid Substanz P.
Die Messungen wurden mit Immunoassays durchgeführt: freies IGF-I als RIA nach Extraktion (DSL), Transcortin RIA (Biosearch), Corticoid releasing Factor RIA (Immundiagnostik), Substanz P EIA (Elisa Design INC.), DHEAS, Cortisol und TSH mittels Elecsys (Roche).
Alle Plasmaproben wurden unmittelbar nach Entnahme eingefroren und zusammen in einem Testansatz gemessen.

Ergebnisse und Diskussion
Substanz P
Nach chemischer Reizung von Chemo-/Nocirezeptoren sensorischer Nervenendigungen werden inflammatorische Neuropeptide wie Substanz P (SP), Neurokinine oder Calcitonin-Gene-related Protein (CGRP) lokal oder distal ausgeschüttet und können eine neurogene Entzündung verursachen, die bereits früher als Ursache der MCS-Symptomatik diskutiert wurde (Meggs, 1995, Cerinic et al 1998, Kuklinski, 2002). Die Ausschüttung von Substanz P kann u.a. durch Zigarettenrauch, Äther, Capsicain oder auch Nikotin induziert werden (Nielsen et al. 1991). Neurogene Inflammation mit neurogenem Switching wird bei vielen Erkrankungen diskutiert, u.a. bei rheumatoider Arthritis, Migräne, Fibromyalgie, Sick-Building Syndrom, Pseudoallergien, Depressionen, Schizophrenie, Angst, Urtikaria, Nahrungsmittel-Unverträglichkeiten, Rhinitis und Asthma. Russel zeigte (1994), dass bei Patienten mit Fibromyalgie im Liquor Substanz P bis zu dreifach gegenüber Normalpersonen erhöht ist. Während chemische Reizstoffe direkt an periphere Chemorezeptoren binden und Neuropeptide wie Substanz P ausschütten, können Allergene indirekt über Mediatoren wie Histamin aus Mastzellen sensorische Nervenfasern aktivieren und nach zentraler Umschaltung analoge Entzündungsreaktionen in der Peripherie initiieren.

Bild 1: Neurogenes Switching: Chemikalien binden an Chemorezeptoren der C-Fasern, die ein afferentes Signal zum ZNS senden. Nach Umschaltung auf efferente Nerven kommt es unter anderem zur Degranulation von Mastzellen und direkte Wirkung auf Effektorzellen zur Entzündung.

Die Reizung von Chemorezeptoren in der Nase (Abb. 1) hat ebenfalls die Ausschüttung von Neurotransmittern wie Substanz P in efferenten Nervenfasern zur Folge, verbunden mit Schmerz, Kontraktion von glatten Muskelzellen und Vasodilatation (Nielsen 1991). Weitere mögliche Folgen sind die neurogene Degranulation von Mastzellen mit Histaminfreisetzung und die Aktivierung des Immunsystems. Substanz P ist in der Lage, die Arachidonsäure-Entzündungskaskade und die Lipoxygenase zu stimulieren, was die Synthese des inflammatorischen Prostaglandins E2 fördert (Gexse et al 1999). Die immunologischen Wirkungen von Substanz P betreffen die Induktion inflammatorischer Zytokine wie Interleukin 1, 6 oder 8 und Tumor-Nekrosefaktor-alpha. Diese proinflammatorischen Wirkungen werden allerdings nicht über den nukleären Transferfaktor NF-kB sondern über eine p38-Proteinkinase vermittelt (Fiebich, 2000, Prang et al., in Vorbereitung). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Neuropeptide das Aktivitätsniveau der T-Zellen unmittelbar wahrscheinlich über einen Substanz P-Rezeptor, ohne Beteiligung adäquater Antigene, beeinflussen und TH1-Zellen zur Sekretion TH2-typischer Zytokine wie IL-4 (IL-10) oder TH2-Zellen zur Sekretion des TH1-Zytokins IFN-gamma (IL-2) veranlassen können (Levite, 2001, TenBorkum et al., 2000). Demnach geht die Mitwirkung von Neuropeptiden an der Regulation der Immunität weit über die Induktion von entzündlichen Reaktionen hinaus und stellt sich als zentrales Element der Neuroimmunachse dar (Petrovsky, 2001).
In der vorliegenden Studie wurde Substanz P im Verlauf eines nasalen Provokationstests bei bzw. Kontrollen) veränderten sich die Substanz P-Werte im Zeitverlauf nicht signifikant. Allerdings zeigte sich, dass die basalen Substanz P-Werte der Patientengruppe im Durchschnitt etwa 50% unter den Werten der Kontrollgruppe lagen (Abb. 2).

Bild 2: Substanz P: Der Vergleich von Patienten- und Kontrollpopulation unter Provokation. Es fällt hier der deutlich niedrigere Gesamtspiegel an Substanz P bei der Patientenpopulation gegenüber der Kontrollgruppe auf.

Am chronischen Entzündungsmodell der Arthritis wurde kürzlich gezeigt, dass die Funktionscharakteristik des peripheren Nervensystems zwei Phasen aufweist: zunächst kommt es zur neurogenen Entzündung durch Sensibilisierung und Stimulierung der Nervenfasern mit Freisetzung von Neuropeptiden und vermehrter Synthese. Im weiteren Verlauf der Entzündung kann es jedoch dann zur Zerstörung von Nervenfasern mit Depletion der wirksamen Neuropeptide und damit zu einem Abklingen der Entzündungsreaktion kommen. Während der Remission regeneriert sich das Nervengewebe und der Kreislauf setzt erneut ein (Cerinic et al. 1998). Die erniedrigten Substanz P-Serumspiegel der MCS-Patienten in unserer Studie könnten demnach Folge einer chronischen neurogenen Entzündung mit Erschöpfung der Neuropeptidbildung sein. Wir wissen andererseits zu wenig über die Neuropeptidkinetik bei MCS-Patienten. Reagieren sie grundsätzlich anders als Normalpersonen, indem sie primär (anlagebedingt?) verstärkt Neuropeptide ausschütten und nach Manifestation der Erkrankung umgehend in einen Zustand der Kapazitätserschöpfung übergehen? Umso überraschender dann allerdings ihre hypersensible Reaktion gegenüber Chemikalien, die unter diesen Bedingungen kaum als neurogene Reaktion interpretiert werden könnte. Oder kommt es erst nach Systemüberlastung mit häufig wiederholtem Chemikalienkontakt und zunehmendem Toleranzverlust (nach Miller, 1997: TILT (‚Toxicant-induced Loss of Tolerance’) zur fixierten Sensibilisierung mit Kapazitätseinschränkung bezüglich Neuropeptidsynthese?
Im Unterschied zu den hier dargestellten Ergebnissen berichtete Kuklinski (2002) kürzlich über erhöhte Serumwerte von Substanz P bei MCS-Betroffenen. Man muss davon ausgehen, dass in diesem Fall Patienten untersucht wurden, die sich möglicherweise in früheren Stadien der Erkrankung befanden.

HVL-NNR-Achse: Cortisol, ACTH und Transcortin
Cortisol wird in der Nebennierenrinde (NNR) über das adrenocorticotrope Hormon (ACTH), das in der Hypophyse (HVL: Hypophysenvorderlappen) gebildet wird, ausgeschüttet. ACTH unterliegt seinerseits der Steuerung durch den hypothalamischen Corticoid Releasing Factor, welcher wiederum über die periphere Cortisolkonzentration geregelt wird (Abb. 3).
Die ACTH-Ausschüttung steigt in akuten Stresssituationen an. Chronischer Stress ist mit erhöhtem ACTH/Cortisol-Sekretionsniveau verbunden, sofern es sich um kompensierten Stress handelt. Bei Dekompensation (‚Burn-Out-Syndrom’) sind demgegenüber erniedrigte ACTH/Cortisolspiegel in der morgendlichen Peakphase vorherrschend, bei zusätzlichem Stress bleibt der adäquate Cortisolanstieg aus. Depressionen sind mit erhöhten Cortisolspiegeln assoziiert (Gold et al. 2002, Galard et al. 2002). Bei chronischem Erschöpfungssyndrom ist dagegen das morgendliche Cortisol meist niedrig und ein adäquater Cortisolanstieg unter Stress bleibt aus (Nicolson et al. 2000).

Bild 3: Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse und das Immunsystem.
Die Cortisol/DHEA-Ausschüttung wird über eine Kaskade von Hormonen gesteuert und führt zur Ausschüttung von proinflammatorischen (IL6) bzw. von Interleukin 2.

Bei den MCS-Patienten war Cortisol unter Basalbedingungen niedrig normal, im Belastungstest fiel der Wert bis zu 3 h nach Belastung bei allen Patienten ab (Abb. 4). Die Durchführung des Provokationstests stellte für die Patienten eine relevante Stressbelastung dar, wobei schon die Antizipation von Stress eine erhebliche Cortisolausschüttung zu Folge haben kann (Kirschbaum et al. 1993).

Bild 4: Cortisol: Es zeigt sich innerhalb der untersuchten MCS-Gruppe ein Cortisolabfall um ca 10%

Auch ACTH fiel im Provokationstest zunächst ab und kehrte erst 3 Stunden nach Stimulation zum Ausgangsniveau zurück (Abb.5). Analog verlief die Sekretionskurve des CRF, die nach Provokation ebenfalls von 51,23 über 39,12 auf 36,6 pg/ml abfiel (Abb. 6).
Das Cortisol-Transportprotein Transcortin blieb zu allen Messzeitpunkten erwartungsgemäß unverändert, allerdings lagen die Werte der Patientengruppe durchweg niedriger als bei Kontrollen.

Bild 5: ACTH: Der ACTH-Spiegel fällt zunächst etwas ab und steigt nach drei Stunden wieder an, aber erreicht den Ausgangswert nicht.

Bild 6: Cortisol Releasing Factor fällt im Verlauf der Belastung ab.

IGF-I
IGF-I (Insulin-like Growth Factor I) vermittelt zahlreiche Wirkungen des Wachstumshormons. Auf Grund längerer Plasmahalbwertzeit ist er besser als HGH selbst geeignet, die Verfügbarkeit von Wachstumshormon zu messen. Der Serumspiegel ist außer von der HGH-Ausschüttung auch von der Leberfunktion, von Insulin, ACTH, DHEAS, TSH und LH/FSH abhängig.
IGF-I lag bei den Patienten zwar niedriger als bei der (etwas jüngeren) Kontrollgruppe, bewegte sich jedoch im Normalbereich mit +1% Abweichung der weiblichen und +7% Abweichung der männlichen Patienten vom Altersmedianwert. Der Provokationstest hatte weder bei den Patienten noch bei den Kontrollen signifikanten Einfluss auf das zirkulierende IGF-I.

DHEAS
Dehydroepiandrosteron wurde ebenfalls vor und bis 3 Stunden nach Provokation gemessen.
Sowohl bei der Patientengruppe als auch bei der Kontrollgruppe war der Wert nach der Belastung nicht signifikant verändert. Die weibliche Patientengruppe lag basal mit einem Mittelwert von 168 µg/dl etwas über dem rechnerischer Altersmedianwert, die männliche Patientengruppe mit 211 µg/dl jedoch 16% unter dem entsprechenden Alterswert (252 µg/dl).
DHEAS ist neben seiner Funktion als zirkulierendes Prohormon der Steroidhormone in mehrfacher Hinsicht ein eigenständig wirksamer Agonist, u.a. mit ausgeprägt Cortisol-antagonistischem Profil. Auf Ebene der zellulären Immunität wirkt DHEAS u.a. stimulierend auf die NK-Zellfunktion und steigert die T-Zellaktivität, wobei es vor allem die zelluläre Immunantwort (TH1-Zellen) stimuliert.

Zusammenfassung
Bei 40 Patienten mit länger bestehender MCS-Erkrankung wurde das Ausmaß neuroinflammatorischer und neuroendokriner Funktionsveränderungen untersucht. In einer vorangehenden Untersuchungsreihe (Mayer, 2002) war bei den MCS-Patienten eine gravierende Veränderung der zellulären Immunfunktion mit Aktivierung und Hyperreagibilität der TH1-Zellen festgestellt worden, bei denen sowohl in vivo als auch in vitro nach chemischem Reiz das proinflammatorische Zytokin gamma-Interferon dominierte und das antagonistische Interleukin 10 defizient war. Die pathophysiologischen Grundlagen der hyperinflammatorischen Reaktionslage bei MCS-Patienten sind offen. Vielfach wurden bereits in der Vergangenheit ( Meggs, 1995, Cerinic et al. 1998, Winder 2002) und werden aktuell (Kuklinski, 2002) neuroinflammatorische Mechanismen als Ursache des MCS diskutiert. Dabei steht Substanz P im Mittelpunkt, die bei chemischer Reizung in peripheren oder zentralen Nerven ausgeschüttet wird und endokrine, entzündliche und spezifisch-immunologische Reaktionen triggern kann. SP aktiviert unabhängig vom NFkB-Reaktionsweg inflammatorische Immunreaktionen. In direktem Kontakt mit T-Zellen kann die Ausschüttung von Zytokinen einschließlich des inflammatorischen Zytokins gamma-Interferon induziert werden (Fiebich et al. 1990, Weinstock et al. 2000, TenBokum et al. 2000). Demnach könnte chronische Aktivierung des neuroinflammatorischen Reaktionsweges mit Ausschüttung von SP für die TH1-Aktvierung bei MCS mitverantwortlich sein. Als mögliche Ursache erhöhter SP-Aktivität kommt u.a. Mangel an Somatostatin in Betracht, das ein direkter SP-Antagonist von SP ist und auf Ebene des Immunsystems die Sekretion von gamma-IFN hemmt (Ten-Bokum, 2000). Substanz P fand sich allerdings überraschenderweise nicht in erhöhter Konzentration, sondern durchweg signifikant erniedrigt bei MCS-Patienten. Unter Berücksichtigung früherer Berichte über erhöhte SP-Werte bei MCS (Kuklinski, 2002) sind die jetzigen Befunde bei lange bestehender MCS-Symptomatik am ehesten im Sinne einer Erschöpfung der SP-Produktion zu verstehen. Hierfür spricht auch der fehlende SP-Anstieg nach Reizstoffprovokation. Veränderter SP-Metabolismus mit verkürzter Plasmahalbwertzeit kommt allerdings ebenfalls in Betracht. Die Klärung dieser Frage bleibt umfangreicheren Untersuchungen vorbehalten. Die Messung von Substanz P in einem Medium wie Speichel, wo deutlich höhere Konzentrationen vorkommen und deutlich sensitivere Reaktionen auf externe Einflüsse messbar sind, könnte außerdem neue Erkenntnisse liefern. Bei Vergleich der Plasma- und Speichelkonzentrationen von Substanz P bei Patienten mit chronischen Schmerzen wurden in Speichel dreifach höhere Werte als im Plasma gefunden (Fischer et al, 1998).
Die Stimulierbarkeit von IFN-gamma nach direktem chemischem (in vitro) Reiz weist allerdings darauf hin, dass andere Mechanismen an der MCS-Problematik zumindest beteiligt sind. Eigene Ergebnisse (Bieger, 2002) deuten auf die Beteiligung von ROS hin, da auf verschiedenen Ebenen eine signifikante Einschränkung der OxStress-Resistenz bei MCS-Patienten feststellbar war. Dies spricht für die Beteiligung sog. ROS-sensitiver zellulärer Faktoren wie NF-kB. Störung des Redoxsgleichgewichts in der Zelle führt zur Aktivierung von NF-kB und anderen nukleären Transferfaktoren (AP-1), die daraufhin in den Zellkern einwandern und je nach Zellart und Agens verschiedenste Genabschnitte aktivieren können – insbesondere die Gene proinflammatorischer Zytokine - einschließlich IFN-gamma (Lawrence et al. 2001, Pall, 2001). Es bleibt zu klären, ob Redox-sensitive Faktoren wie NF-kB tatsächlich bei MCS involviert sind.
Die Veränderungen der HVL-NNR-Achse mit verminderter CRF-ACTH-Cortisolbereitstellung und insuffizienter Reaktion auf adäquaten chemischen Reiz, die wir bei den MCS-Patienten beobachteten, besitzen kaum diagnostischen Wert für MCS. Bei verschiedenen anderen Krankheitsbildern, z.B. CFS (Parker, A.J. 2001), finden sich - meist ausgeprägtere - Zeichen der NNR-Insuffizienz. Für die Behandlung des MCS könnten sich allerdings aus diesen Beobachtungen eventuell wertvolle Ansätze ergeben.

Summary
In 40 patients with long lasting MCS disease the degree of neuroinflammatory and neuroendocrine abnormalities was analysed. In a previous study (Mayer, 2002) a fundamental change in cellular immunity had been detected with activation and hyperreagibility of TH1 cells. In vivo as well as in vitro the proinflammatory cytokine gamma-interferon dominated while the antagonistic cytokine interleukin 10 was functionally deficient. The reasons for the hyperinflammatory state in MCS patients are not clear. Many times neuroinflammatory mechanisms have been ( Meggs, 1995, Cerinic et al. 1998, Winder 2002) and are still discussed (Kuklinski, 2002) as the cause of MCS. The focus is on substance P which is secreted after chemical irritation of peripheral and central nerves thereafter triggering endocrine, inflammatory and specific immunologic reactions. SP activates independent of the NF-kB pathway inflammatory immune reactions. SP can induce in direct contact with T cells the release of cytokines including the inflammatory cytokine gamma-interferon (Fiebich et al. 1990, Weinstock et al. 2000, TenBokum et al. 2000). Thus chronic activation of neuroinflammatory pathways with release of substance P could be implicated in the TH1 activation in MCS. One reason for the chronic inflammatory state of MCS could be a deficient somatostatin pathway, which serves as a direct SP antagonist and inhibits the secretion of gamma-interferon (TenBokum, 2000). Surprisingly, the concentration of SP was not increased but constantly decreased in the MCS patients.
Regarding previous reports on increased levels of SP in MCS patients our present results may be understood in terms of depletion of SP production (Kuklinski, 2002). The failure in SP increase after chemical provocation points to the same direction. Disturbed SP metabolism with shortened plasma half time could be the cause as well. The measurement of SP in saliva where much higher concentrations occur could finally give more reliable results. The determination of plasma and saliva concentrations of substance P in patients with chronic pain produced 3 times higher values in saliva compared to plasma (Fischer et al, 1998).
The activation of IFN-gamma following direct in vitro challenge with chemicals strongly points to the involvement of other mechanisms as well. Results of our own group (Bieger, 2002) raise the possibility that ROS are involved since we saw at different levels a significant decrease in oxidative stress resistance in MCS patients. Thus redox-sensitive transfer factors like NF-kB (AP-1) could be activated in MCS pass over into the nucleus and activate a multitude of genes depending on the type of cell and the type of agent involved – in particular proinflammatory cytokine genes – including gamma interferon (Lawrence et al. 2001, Pall, 2001). It remains to be clarified in future studies if NF-kB is involved in MCS.
The changes in the activity of the HHV-adrenal axis with decreased concentrations of CRF, ACTH and cortisol and inadequate response to chemical stress we found in MCS patients may be of little diagnostic value. In several other diseases like CFS (Parker, A.J. 2001) more pronounced signs of adrenal insufficiency can be found. Nevertheless the present observations could be of value in the treatment of MCS.

Keywords:
MCS – Substance P – neurogenic inflammation – HVL-NNR-Axis (Pituitary-Adrenal-Axis) – endocrinological and neurological influences on ?-Interferon.

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